抗日戰爭全面爆發後，陳誠任第三戰區前敵總司令兼第十五集團軍總司令，參加指揮淞滬會戰。1938年任軍事委員會政治部部長、武漢衛戍總司令兼湖北省政府主席，第九戰區司令長官，參與指揮武漢會戰。1939年授二級上將銜。次年7月調任第六戰區司令長官。1943年2月任中國遠征軍司令長官，制訂滇緬作戰計劃。不久因病辭職。1944年任第壹戰區司令長官、軍委會軍政部長。
1965年3月5日，陳誠因肝癌在臺北逝世。陳誠去世後，蔣介石為他舉行隆重的葬禮，並親自到靈前獻花圈，並指令張群、何應欽等元老和“五大院院長”諸位大員組成治喪委員會，按國民黨最高級的級別發喪。按他生前的意願，以家鄉傳統的儀式，安葬在臺北縣泰山鄉同榮村。