1930年3月31日，壹艘嶄新的波特蘭級（PORTLAND）重巡洋艦在美國新澤西州卡姆敦紐約造船廠鋪設了第壹根龍骨，該艦的贊助人是已故參議員托馬斯·塔加特（Thomas Taggart）之女——露西·塔加特小姐（Lucy Taggart）。
1931年11月7日，該艦下水，舷號CA-35。由於贊助人曾擔任過印第安那波利斯的市長，因此該艦遂被命名為印第安納波利斯號（USS Indianapolis）。
按照海軍的傳統，艦員們都把這艘排水量9000噸的重巡洋艦親切地稱為“印地（Indy）”。“印地”標準排水量9950噸，艦長610英尺，寬24英尺，高66英尺，裝有8英寸主炮（203毫米艦炮）9門，5英寸副炮8門，4聯裝12.7毫米高射機槍8座。“印地”水線部分裝有5英寸厚的裝甲帶，炮塔及甲板裝甲厚度為2.5英寸，指揮塔裝甲厚1.25英寸，主機功率107000馬力，4軸推進。最高航速32.7節，艦員621人。
1932年11月15日，印第安納波利斯號在費城海軍基地加入現役，首任艦長是約翰·M·斯麥利（John M. Smeallie）。
在第二次世界大戰期間，美國羅斯福總統和高級軍政要員多次乘該艦視察和出訪。珍珠港事件後，該艦加入太平洋艦隊參戰。
二戰後期，作為美國海軍名將斯普魯恩斯將軍率領的第5艦隊旗艦參加過許多重要海戰，如馬裏亞納群島登陸戰、襲擊日本本土、硫黃島登陸戰役、沖繩島戰役。
1945年3月31日，“印第安納波利斯”艦遭遇日本“神風”特攻自殺飛機的攻擊，艦體被炸開兩個大洞，迫使斯普魯恩斯將軍不得不將“新墨西哥”號戰列艦改為艦隊旗艦。
1945年7月，該艦完成運送原子彈的任務。
1945年7月30日，就在日本法西斯宣布無條件投降的前夕，載有1200多名美國海軍的重型巡洋艦“印第安納波利斯”號在執行完壹項決定戰爭進程的使命之後，駛往太平洋西部的菲律賓海蒂尼安島時，突然遭到了2英裏外的日軍伊-58號潛水艇的魚雷襲擊，船上1200名美軍僅有317名死裏逃生，從而造成了800多人喪生的慘劇，成為美國海軍史上最大的壹次海上災難。