除草劑安全化現象最早發現於1947年，當時Hoffman偶然發現用2，4-D處理過的番茄，以後接觸到除草劑2，4-D的液霧不會產生藥害。進壹步研究表明，用2，4-D葉面處理後，能保護小麥免受燕麥靈（barban）的藥害。然而，這種桔抗機制不可能開發利用，因為用2，4-D種子處理的結果證實對小麥有藥害，而葉面噴灑處理則對靶標雜草的活性降低。盡管這些初次探索失敗了，Hoffman認為這些相互作用關系具有潛在的意義，因而他建立了檢測化合物是否具有安全劑活性的篩選程序，並於1962年首次提出了安全劑概念。幾年後，他提出了第壹個安全劑—萘二甲酸酐（NA）作為保護玉米免受流代氨基甲酸酯除草劑的藥害，其效果足以商品化。1972年Gulf公司介紹此藥，並以商品名“Protect”進入市場。起初，NA是作為種子處理安全劑使用開發的，用於降低EPTC對玉米的藥害，而現在知道NA還可有效地降低多種不同除草劑對多種作物的藥害。以後的IS年中，壹些安全劑商品化方面不斷發展。最具成功的是1973年原Stauffer公司開發了由Pallos等提出的二氯乙酸胺類安全劑R－25788（dichlormid），可使玉米免受硫代氨基甲酸酯或EPTC的藥害。Ciba－Geigy公司開發的CGA－43089可使異丙甲草胺（metolachlor）用於高粱地除草。由於酸胺類除草劑丙草胺對水稻有藥害，Ciba－Geigy公司又開發了安全劑CGA－123407。並將兩者混和成制劑成功地用於直播稻田。
NA和dichlormid的成功引起了許多化學公司的探索研究，目標是發現對其所有權產品有保護作用的安全劑。這些研究的目的是與重要作物雜草除草劑的結合，動用經典的篩選方法檢測先導化合物。這種研究途徑導致Ciba－Geigy公司發現了肟醚類安全劑：解草胺腈（Cyometrinil）、解草腈（Oxabetrinil）和肟草安（Fluxofenin），Monsanto公司發現2、4-壹二取代基噻唑羧酸酯類如解草安（Flurazole）。