1941年12月7日，日本海軍航空機動艦隊偷襲美國珍珠港。日本航空母艦剛換裝的81架零式戰鬥機，作為護航戰鬥機參加了兩個攻擊波的空襲，完全掌握了瓦胡島上空的制空權，壓制任何強行起飛的美軍飛機，同時掃射美空軍機場，僅有9架飛機沒有返航。
珍珠港事件的稍後，駐臺灣的日本陸基航空兵也大舉空襲菲律賓的美國克拉克等空軍基地。零式戰鬥機采用多次訓練的低速省油飛行方式，為壹式陸攻進行遠程護航。美軍面對續航力如此強大的日本戰鬥機，不禁大驚失色！美國在菲律賓的空軍力量被打得七淩八落。太平洋戰爭初期，日本的零式戰鬥機性能超過所有盟軍飛機，特別是其機動性和續航力無人能比。當時美國的F-2A水牛、F-4F野貓、P-40戰斧等飛機，面對零式壹籌莫展。在香港、新加坡、菲律賓、東印度甚至印度洋，零式戰鬥機統治了整個的天空，為日軍的登陸作戰打下了良好的基礎。攜帶炸彈的零戰也可以作為戰鬥轟炸機使用。
零式的最大優勢就是極其優異的垂直機動能力，與零式纏鬥，很難從背後將其咬住，甚至遭到零式的反轉被其咬住。設計師堀越二郎大膽采用含微量鉻錳的超硬鋁合金，對飛機主桁梁進行革新。其抗拉強度好，耐疲勞強度更好，而且機體重量極輕，空重（21型）僅1570千克。零式的性能優勢最大來源就是輕，特別輕，翼載極小，完全彌補了發動機動力的不足，而且保證了極大的續航力。與此相比，同時代德國的Me-109和英國的噴火式等各國戰鬥機均沒有零式這樣優異的續航力。英倫空戰德國戰鬥機如有這樣的續航力，空戰結果可能是另壹個局面。
但零式的優勢，也是它自身的弱點所在。由於對重量的要求，也省去了裝甲防護，而且由於大量鋁合金的采用，導致機體極容易燃燒和解體，生存力不好。這也是當時所有日本飛機的***同弱點，所以日本飛機多有“空中打火機”的美稱。但由於戰爭初期零戰相對性能過於優異，因此弱點並沒有暴露，而且通過飛行員素質和機動性能可以完全彌補。
零式的火力也很強大，首次裝備了兩門20mm機關炮，破壞力很強，此外還有2挺7.7mm機槍。不過在火力運用上也存在問題，20mm機炮的射速不高，而且備彈有限，而7.7mm機槍的威力又過於貧弱，難以威脅美國飛機堅實的機體。因此在實戰上，零式的火力可能不及野貓式和惡婦式多挺12.7mm大口徑機槍有效，特別是相對於日軍飛機較差的生存力。
美軍當局在太平洋戰爭前曾從在中國作戰的飛虎隊指揮官陳納德的通報裏得知零式的有關情報，但是沒有引起高度重視，因此在戰時遭到了突如其來的慘重損失。
開戰6個月後在珊瑚海，零式戰鬥機受到了F4F野貓戰鬥機的強有力的挑戰，其裝甲較薄弱、馬力較低的弱點逐漸暴露出來。1942年6月，中途島戰役，載滿燃油的零戰在即將起飛前被擊毀於甲板上，這也是零戰從得意到失意的壹個轉折點。在隨後8月的東所羅門、10月的聖克魯斯海空戰中，日本海軍又損失了大批優秀的飛行員。1943年中，零式戰鬥機從性能和飛行員水平已不是美軍使用新式的F6F和F4U戰鬥機的對手。這壹點在馬裏亞納獵火雞的戰鬥中尤為明顯。
零式戰鬥機總產量為10449架，為日本二戰飛機產量之最。零戰有多種型號，其中零戰21型（A6M2）是戰爭初期最主要的型號，這種零戰曾鏖戰於珍珠港和中途島上空，是零戰神話的創造者。1942年7月，換裝1130馬力“榮21”發動機的零式32型（A6M3）出場，32型切去了可折疊圓翼梢的主翼端而呈方角形，翼展減少到11米，改善了橫向操縱性，時速略有增加，但航程減少。1942年秋天，在32型基礎上又恢復了21型的12米圓梢主翼，翼內還增加了兩個45升副油箱，其綜合性能優於32型，被稱為零戰22型。
日本人對零戰過於自信，曾稱之為“萬能戰鬥機”，因此故步自封，影響了零式戰鬥機換代型號的研制。隨著美國對零戰性能的熟悉，以及針對零戰而推出的F6F“惡婦”式戰鬥機上場，零戰的性能優勢喪失殆盡。而且隨著美國F-6F、F-4U、P-38、P-47、P-51等優秀戰鬥機的大量出現，零式等日本各型戰鬥機無論從性能還是數量上均處於劣勢。零式機體脆弱的缺點，逐漸成為其致命因素，特魯克空戰中的零戰幾乎成為了被獵殺的飛鳥。
由於換代的A7M“烈風”式的研制遲遲無法成功，零戰被迫不斷改進來應付越來越艱難的戰局。1943年8月零戰52型（A6M5）試飛，翼展縮短到11米，時速增大到560千米。其它改進包括翼上機炮改用彈鏈供彈以增加攜彈量，加強機翼剛性和加裝裝甲板、防彈油箱等。零戰52型的生存能力大幅度提高，但是由於機重增加，靈活性反而下降。零戰52型***生產6000架以上，占零式戰鬥機生產總數壹半以上。此後在零戰52型的基礎上還發展了可裝載壹枚500千克炸彈的戰鬥轟炸型零戰63型（A6M7）和零戰64型（A6M8）。最終改型零戰64型換裝了1560馬力的發動機。
零式各型的相對性能隨時間推移愈加落後，1944年的主力零戰52型時速只有565千米，最終改型零戰64型也只有572千米。而當時各國主要戰鬥機時速均已達到600千米以上，甚至700千米。可見日本戰時的工業潛力和技術發展水平有多麽低下。零式戰鬥機在戰爭後期，幾乎無法勝任空戰的任務，只好淪為自殺飛機，使大批日本青少年淪為炮灰。