默克最早的起源，可以回溯到1668年時，斐德利希·傑柯·默克（Friedrich Jacob Merck）在達姆施塔特頂下壹家藥局。而其數代之後的子孫埃曼魯埃爾·默克則是在1816年時繼承藥局的生意。在埃曼魯埃爾與其繼承人的經營下，默克慢慢成長成壹家制造制藥原料與其他化工制品的化學制藥廠。
1891年，埃曼魯埃爾之孫喬治·默克（George Merck）在紐約設立分公司，使得默克大藥廠從此在美國生根。美國分公司初期的業務主要是自德國母公司進口化學藥品，提供給其他的藥師使用。隨著業務日益成長，喬治在1902年時於新澤西州羅威（Rahway）正式成立Merck & Co.，開始以制造逐漸取代原本的純進口業務。第壹次世界大戰期間的1917年時，默克在由美國政府充公後輔導轉型成獨立公司經營，自此與德國默克切斷了關系。喬治除了率領默克經歷了兩次世界大戰之外，並曾參與美國軍方的研究，監督在德瑞克堡（Fort Detrick）所進行的細菌戰劑研究。
1930年代初期，默克大藥廠除了制藥原料的生產之外，也將觸角伸至藥物研究的領域，並開始拓展海外市場。1953年時默克與沙東藥廠（Sharp & Dohme）合並，更名為默沙東（Merck Sharp & Dohme），但在美國本土則仍采當初創廠時的原名“Merck & Co.”而不作改變。
今天，默克大藥廠已經發展成為行銷全球120個國家、擁有61,500名員工與31家工廠的大型跨國企業，規模甚至超出其德國前身Merck KGaA，後者擁有54個國家的銷售網與28,600名員工。
2005年，年屆64歲之公司董事長兼執行長雷蒙·吉馬丁（Raymond Gilmartin）在該公司主動撤除關節炎治療藥物偉克適（Vioxx）的銷售之後引咎辭職，由前制造部門總裁李察·克拉克（Richard Clark）接任執行長與董事長職務。
2009年3月9日默克大藥廠涉資411億美元收購先靈葆雅(Schering-Plough) 根據協議，Schering-Plough的股東每壹股將可獲得現金10.50美元及0.5767 默克股票。相當於每股23.61美元，新公司名稱為Merck。