（Bevacizumab)
僅供靜脈內使用
警告
胃腸穿孔/傷口愈合並發癥
使用阿瓦斯汀可並發胃腸道穿孔和傷口開裂，有時甚至是致命的。胃腸穿孔，有時伴有腹腔內膿腫，可發生在應用阿瓦斯汀的全過程(但和使用時間的長短沒有相關性)。阿瓦斯汀和IFL靜推的化療聯用時，胃腸穿孔的發生率為2%。
根據報道，典型的表現為腹痛，伴有便秘或嘔吐等癥狀。在應用阿瓦斯汀的過程中，如果患者出現腹痛，應考慮胃腸穿孔的診斷。
如果患者在應用阿瓦斯汀的過程中出現胃腸穿孔或需要醫療幹預的傷口開裂，那阿瓦斯汀應永久停用。為了避免阿瓦斯汀治療影響傷口愈合/傷口開裂，在應用阿瓦斯汀治療結束後要間隔多長時間再進行選擇性手術，目前還沒有定論。(見警告：“胃腸穿孔/傷口開裂綜合癥”和“劑量和用法：劑量調整”)
出血問題
嚴重的出血，有時是致命的。在應用阿瓦斯汀和化療聯合治療非小細胞肺癌患者中出現出血，在壹個小型的采用阿瓦斯汀和化療聯合治療非小細胞肺癌研究中發現，病理組織學為鱗癌的嚴重或致命出血發生率為31%，而腺癌的發生率僅為4%，但單獨采用化療的無壹例發生。近期發生過出血的患者不應接受阿瓦斯汀治療。(見警告：“出血”和“劑量和用法：劑量調整”)。
概述
阿瓦斯汀(Bevacizumab)是重組的人源化單克隆抗體。通過體內、體外檢測系統證實IgG1抗體能與人血管內皮生長因子(VEGF)結合並阻斷其生物活性。而阿瓦斯汀包含了人源抗體的結構區和可結合VEGF的鼠源單抗的互補決定區。
阿瓦斯汀是通過中國倉鼠卵巢細胞表達系統生產的，其循環營養培養基包含慶大黴素。分子量大約為149,000道爾頓。阿瓦斯汀為無色透明，淺乳白色或灰棕色，PH值6.2的無菌液體，用於靜脈輸註。阿瓦斯汀有100mg和400mg兩種規格，對應的體積為4ml 16ml(25mg/ml)，不含防腐劑，以壹次性小瓶包裝。100mg的產品組成是：240mga-海藻糖二水化合物，23.2 mg磷酸鈉(單堿，單水化合物)，4.8 mg磷酸鈉(二堿，無水)，1.6 mg吐溫20和註射用水，(美國專利)。400mg的產品組成是：960mga,a-海藻糖二水化合物，92.8 mg磷酸鈉(單堿，單水化合物)，19.2 mg磷酸鈉(二堿，無水)，6.4 mg吐溫20和註射用水，(美國專利)。
臨床藥理學
作用機制
阿瓦斯汀可結合VEGF並防止其與內皮細胞表面的受體(Flt-1和KDR)結合。在體外血管生成模型上，VEGF與其相應的受體結合可導致內皮細胞增殖和新生血管形成。在接種了結腸癌的裸(無胸腺)鼠模型上，使用阿瓦斯汀可減少微血管生成並抑制轉移病竈進展。
藥代動力學
阿瓦斯汀的藥代動力學曲線，只檢測其血清總濃度(即不區分遊離的阿瓦斯汀和結合到VEGF配體上的阿瓦斯汀)。基於壹定人群的藥代動力學分析：491名患者接受1~20mg/Kg阿瓦斯汀，每周1次，每2周1次，或每3周1次，估計阿瓦斯汀的半衰期大約為20天(範圍在11~50天)。達到穩態的時間預計為100天。采用劑量為10 mg/kg，每2周1次的阿瓦斯汀治療時，其血清蓄積率為2.8。阿瓦斯汀的血清清除與患者的體重、性別和腫瘤負荷的不同而有所不同。
通過體重較正後，男性較女性有較高的清除率(0.262 升/天 對. 0.207升/天)和較大的清除體積(3.25 升對2.66 升)。腫瘤負荷大的(大於或等於腫瘤體表面積中位值)患者較腫瘤負荷小的(小於腫瘤體表面積中位值)患者有較高的清除率(0.249升/天 對0.199升/天)。在壹項813名患者參加的臨床隨機實驗研究中，沒有證據證明，在應用阿瓦斯汀時，相對於女性和腫瘤負荷小的患者，男性或腫瘤負荷大的患者的療效差。臨床療效與阿瓦斯汀暴露量之間的關系目前還沒有定論。
特殊人群
人口統計分析數據提示：無需因為患者的年齡或性別做劑量調整。
腎功能受損患者：目前還沒有阿瓦斯汀在腎損害患者中的藥代動力學研究。
肝功不全患者：目前還沒有阿瓦斯汀在肝功不全患者中的藥代動力學研究。
臨床研究
有兩個隨機的臨床研究用於評價阿瓦斯汀聯合以5-Fu為基礎的化療在治療轉移性結直腸癌的療效和安全性。阿瓦斯汀聯合IFL方案靜脈推註。 研究1是壹個雙盲、隨機的臨床研究，用於評價阿瓦斯汀做為轉移性結直腸癌的壹線治療。病人隨機分配到三個組：第1組為IFL靜推+安慰劑(伊利替康125 mg/m2靜推，5-氟脲嘧啶 500 mg/m2靜推，四氫葉酸鈣20 mg/m2靜推，每周1次，連用4周，6周為1周期)；第2組為IFL靜推+阿瓦斯汀(5 mg/kg每2周1次)；第3組為5-FU/LV+阿瓦斯汀(5 mg/kg每2周1次)。
預先決定，當IFL靜推+阿瓦斯汀方案的毒性被評價為可以接受時，第3組的入組即中止。813名患者被隨機分配到第1組和第2組，中位年齡是60歲，40%為女性，79%是高加索人，57%的患者ECOG評分為0分，21%原發於直腸，28%接受過輔助化療，56%患者的主要病變部位位於腹外，38%患者的主要病變部位在肝臟。各研究組之間患者的各項特性基本是相似的。
圖1：研究1的生存曲線。
兩個主要實驗組還根據其年齡、性別、人種、ECOG評分、原發腫瘤的部位，是否接受過輔助治療，轉移的部位以及腫瘤負荷的大小分成不同的亞組，評價其接受阿瓦斯汀治療的臨床受益率。
在第3組的110名患者，中位生存期是18.3月，中位無進展生存期是8.8月，總有效率是39%，中位緩解時間是8.5月。
阿瓦斯汀與5-FU/LV聯合研究2研究1是壹個隨機的臨床研究，評價阿瓦斯汀與5-FU/LV聯合作為轉移性結直腸癌的壹線治療方案。患者被隨機分配到3個組，第1組為接受單純5-FU/LV方案治療(5-氟脲嘧啶 500 mg/m2, 四氫葉酸鈣 500 mg/m2 每周1次，連用6周，8周為壹周期1)；第2組為5-FU/LV化療＋阿瓦斯汀5 mg/kg 每2周1次；)第3組為5-FU/LV化療＋阿瓦斯汀10mg/kg 每2周1次；患者接受治療直到病情進展。首要的研究終點是有效率和無進展生存期
接受5-FU/LV＋阿瓦斯汀5 mg/kg治療組在無進展生存期方面顯著好於未接受阿瓦斯汀治療組。然而，在總生存期和總有效率方面，兩組之間無顯著性差異。而接受5-FU/LV＋阿瓦斯汀10 mg/kg治療組在療效方面與未接受阿瓦斯汀治療組沒顯著性差異。
阿瓦斯汀單藥治療
目前，還沒有阿瓦斯汀單藥治療結直腸癌的療效結果。然而，有壹項正在進行的隨機研究，在接受以5－氟脲嘧啶＋伊利替康為基礎的化療仍進展的轉移性結直腸癌患者，給予單藥阿瓦斯汀治療，但此研究因單藥阿瓦斯汀治療的療效和生存期方面比接受以5－氟脲嘧啶＋四氫葉酸鈣＋奧沙利鉑的FOLFOX方案差而被中止。
提示和用途
提示：阿瓦斯汀聯合以5－氟脲嘧啶為基礎的化療方案，可用於轉移性結直腸癌的壹線治療。
禁忌
目前還沒有阿瓦斯汀的禁忌證。
藥物相互作用
目前還沒進行阿瓦斯汀與抗腫瘤藥物相互作用的正式研究。在研究1，患者給予伊利替康/5-FU/CF(靜推IFL)聯用或不聯用阿瓦斯汀。
在單純靜推IFL和聯合阿瓦斯汀時，伊利替康的濃度是相同的。但在IFL聯合阿瓦斯汀患者中，伊利替康的活性代謝物SN38的濃度比單純靜推IFL組的患者平均高出33%。在研究1，靜推IFL聯合阿瓦斯汀者發生3~4級腹瀉和中性粒細胞降低的發生率高，但由於入組患者的多樣性和樣品的有限性，阿瓦斯汀聯合伊利替康所致的SN38水平升高的影響程度還不清楚。
致癌性，致突變性和對生育能力的損害。 目前還沒有關於阿瓦斯汀對人和動物致癌性的數據。阿瓦斯汀可能損害生育能力。按10或50mg/kg阿瓦斯汀的劑量連續給予雌性彌猴13或26周後發現卵巢和子宮的體重，子宮內膜的增殖，月經周期數量減少以及卵泡發育阻滯和黃體缺失存在劑量相關性。
停藥並給予4~12周的恢復時間，在高劑量組進行了檢查，計劃恢復組中的兩只雌性彌猴的檢查結果提示損害是可逆的。12周的恢復期後，卵泡發育阻滯消失，但卵巢重量仍有中等度的減輕，子宮內膜的增殖減少消失，但子宮重量的減少仍是顯著的，2只彌猴中有1只仍有黃體缺失和月經周期數量減少（67%）。
妊娠的影響
以mg/kg為單位，當給予家兔2倍推薦劑量的阿瓦斯汀時會產生畸形。觀察到的影響包括母親和胎兒體重的減少，胎兒流產的增加，和胎兒身體和骨胳變化發生率的增加。所有劑量組均觀察到了對胎兒的影響。
血管的生成對胎兒的發育是至關重要的。接受阿瓦斯汀治療所致的血管生成受到抑制可能是導致妊娠副作用的原因。但在阿瓦斯汀對妊娠婦女的影響方面，還沒有充分和有良好對照的臨床研究。只有在充分權衡阿瓦斯汀對胎兒潛在危險的時候，才能讓懷孕婦女和沒有采取適當的避孕措施的婦女接受其治療。所有患者都應在治療開始之前被告知阿瓦斯汀對胎兒發育的潛在危險。
如果患者在接受阿瓦斯汀治療過程中懷孕了，她應被告知阿瓦斯汀對胎兒的危害和流產的潛在危險。即使是停藥的患者，她也應被告知停藥後續的殘留（阿瓦斯汀的半衰期大約為20天）和它對胎兒發育的可能影響。
哺乳期的母親
目前還不知道阿瓦斯汀是否能分泌到人的乳汁中。由於人的IgG1是能分泌到人的乳汁中的，因此由於其可能被胎兒攝取和吸收所致的危害還不得而知。因此，在接受阿瓦斯汀治療時及其後續的殘留時間，考慮到產品的半衰期，大約為20天（範圍在11~50天），這段時間內應停止哺乳。
（見臨床藥理學：藥代動力學）
小兒的使用
目前還沒有關於阿瓦斯汀對小兒患者的安全性和療效的研究。但在幼年彌猴中，使用低於推薦劑量（以mg/kg為單位）的阿瓦斯汀4周後，觀察到了發育不良。發育不良的發生率和嚴重性是有劑量相關的，但至少有壹部分在停止治療後是可以恢復的。
老年人的使用
在研究1，（根據美國國立癌癥研究所毒性標準）發生3~4級副作用的人數的包括了所有受試者（396名IFL＋安慰劑，392名IFL＋阿瓦斯汀，109名5-FU/LV＋阿瓦斯汀）。但發生1~2級副作用的人數只包括了309名亞組受試者。
因此沒有收集到足夠的發生1~4級副作用≥65歲患者樣本數以證明老年患者發生總的副作用情況與青年患者有所不同。392名接受IFL＋阿瓦斯汀治療的患者中，有126名≥65歲，這些患者在疲乏無力，敗血癥，深部血栓靜脈炎，高血壓，低血壓，心肌梗塞，充血性心力衰竭，腹瀉，便秘，食欲減退，白細胞減少，貧血，脫水，低鉀血癥，低鈉血 癥副作用的發生率比<65歲的患者高。在總生存期方面，阿瓦斯汀的療效在老年組與年輕組相同。
在入組Genentech資助助的臨床研究中，記錄到了742名患者發生的所有副作用。其中有212 名(29%)是年齡≥65歲的，更有43名(6%)是年齡≥75歲的。任何級別的副作用，在老年組中的發生率均比年輕組高，正如上面所描述的，有消化不良，胃腸道出血，水腫，鼻衄，咳嗽加重和聲音改變。
副作用
與阿瓦斯汀有關的最嚴重的副作用有：
胃腸穿孔/傷口開裂綜合癥（見警告）
出血（見警告）
高血壓危象（見警告）
腎病綜合征（見警告）
充血性心力衰竭（見警告）
在1032名入組Genentech資助的臨床研究並接受阿瓦斯汀治療的患者中，最常見的嚴重副作用是：貧血，疼痛，高血壓，腹瀉和白細胞減少。
而在742名入組Genentech資助的臨床研究並接受阿瓦斯汀治療的患者中，各級別中最常見的副作用是：貧血，疼痛，腹痛，頭痛，高血壓，腹瀉，惡心，嘔吐，食欲減退，口腔炎，便秘，上呼吸道感染，鼻衄，呼吸困難，剝脫性皮炎，蛋白尿。
由於在臨床試驗研究存在許多不同的條件，因此在實驗中觀察到的某種藥物的副作用發生率不能與另壹藥物的副作用發生率做直接比較。而臨床試驗所獲得的副作用信息也是如此。但是，可以做為鑒別藥物相關副作用及其發生率的基礎。
總***有1032名患者（568名轉移性結直腸癌和473名其他腫瘤）入組Genentech資助的臨床研究並接受了阿瓦斯汀治療，單藥治療有157名，與化療聯用有875名。其中除外290名的742名患者的所有副作用均有收集，所有的（NCI-CTC）3、4級副作用均有收集，而1、2級副作用（如高血壓、蛋白尿和血栓性事件）有選擇性地收集。
Genentech資助的臨床實驗研究中所收集的副作用將用於將來特異性副作用的進壹步鑒定。（見警告：出血，高血壓，蛋白尿，充血性心力衰竭和註意：老年人的應用。）副作用的對比資料，目前僅限於研究1，壹個897名患者參與的治療轉移性結直腸癌的的隨機研究。
所在人員發生的全部3、4級副作用及有選擇的某些1、2級副作用（高血壓，蛋白尿，血栓性事件）均有報道。在研究1，中位年齡是60歲，男性60%，78%原發於結腸，29%接受過輔助或新輔助化療。研究1，第2組阿瓦斯汀的中位暴露時間是8個月，第3組是7個月。在壹個309人的亞組中，所有的副作用，包括1、2級副作用（NCI－CTC）均有報道。這個309人的安全性亞組的入組標準與整個研究的入組標準是壹樣的，並且三個研究小組有很好的平衡。嚴重的或危脅生命的（NCI－CTC3、4級）副作用，在IFL靜推＋阿瓦斯汀組的發生率（2%）較IFL靜推＋安慰劑組高。見表4：
皮膚粘膜出血
在研究1，接受阿瓦斯汀治療的患者嚴重或非嚴重出血的發生率均較高(見警告：出血)。在收集的309名發生1~4級出血的患者中，鼻出血是比較普遍的，IFL＋阿瓦斯汀組的發生率為35%，而IFL＋安慰劑組的發生率僅為10%。這類副作用壹般都很輕(NCI-CTC1級)，無需處理就可恢復。而壹些輕到中度副作用的發生率在IFL＋阿瓦斯汀組高於IFL＋安慰劑組，包括消化道出血(24% vs. 518 6%)，小的牙齦出血(2% vs. 0)和陰道出血(4% vs.2%)。
血栓栓塞
在研究1，18%的IFL＋阿瓦斯汀組患者和15%的IFL＋安慰劑組患者出現3-4級的血栓栓塞事件。在下列3-4級的血栓栓塞發生率在IFL＋阿瓦斯汀組高於IFL＋安慰劑組，腦血管事件(4 vs. 0 患者)，心肌梗塞(6 vs. 3)，深靜脈血栓(34 vs. 19),，腹內血栓形成(13 vs. 5)。而與之相反的是，肺栓塞的發生率在IFL＋安慰劑組高於IFL＋阿瓦斯汀組(16 vs. 20)。
在研究1，392名接受IFL+阿瓦斯汀患者中有53名(14%)和396名接受IFL+安慰劑患者中的30名(8%)發生血栓性事件而接受全劑量的華法令治療。每組患者中各有2名(***4名)因此而出現出血並發證。而在2名接受阿瓦斯汀和全劑量華法令治療的患者中，此類事件與他們凝血功能的國際標準化比值有關。這53名接受IFL＋阿瓦斯汀治療患者中的11名 (21%)和30名中接受IFL＋安慰劑治療患者中的1名 (3%)出現了再次的血栓性事件。
其他嚴重副作用
下列嚴重副作用事件被認為是接受細胞毒藥物化療的腫瘤患者不常見，而在阿瓦斯汀的臨床研究中至少有1人發生。
軀體：漿膜炎
消化系統：腸梗阻，腸壞死，腸系膜靜脈阻塞，吻合口潰瘍形成。
血液和淋巴系統：全血細胞減少
代謝/營養性病癥：低鈉血癥
泌尿生殖系統：輸尿管受限。
過量
阿瓦斯汀的最大耐受劑量還不明確。在人類的最大測試劑量為(20 mg/kg IV)，16名患者中有9名出現頭痛，其中3名為嚴重頭痛。
劑量和用法 推薦劑量為5 mg/kg，第14天給藥1次，靜脈輸註，直到病情進展。在主要手術後28天內不應開始阿瓦斯汀治療。開始阿瓦斯汀治療前，手術切口應完全愈合。
劑量調整
不推薦使用阿瓦斯汀治療時減少劑量。如果需要，阿瓦斯汀應按如下方法停用或暫時推遲使用。
患者如果出現消化道穿孔；需要醫學處理的傷口開裂；嚴重出血；腎病綜合征或高血壓危象應永久停用。 患者如果出現需進壹步檢測才決定的中到重度蛋白尿和醫學處理尚未控制的嚴重高血壓則推薦暫時推遲使用。在中到重度蛋白尿患者繼續使用或暫時推遲使用阿瓦斯汀的危險性尚未明確。在選擇性手術前，阿瓦斯汀應暫時停用幾周。(見警告：消化道穿孔/傷口愈合並發證和預防：手術)。應在手術切口完全愈合後才能重新開始使用阿瓦斯汀。
使用前準備
阿瓦斯汀應通過專業衛生人員采用無菌技術稀釋後才輸註。按5 mg/kg的劑量抽取所需的阿瓦斯汀，稀釋到總體積為100 mL的0.9%氯化鈉註射液
，(美國專利)。由於產品未含防腐劑，應拋棄小瓶中的剩余部分。做為註射用藥物，在使用前，應肉眼觀察有無顆粒物質和變色。
稀釋後的阿瓦斯汀溶液應在2-8°環境中保存，最長可達8小時。阿瓦斯汀與聚氯乙烯和聚烯烴袋沒有不相容。
阿瓦斯汀不應使用糖溶液配制或與糖溶液混合。
使用
首次應用阿瓦斯汀應在化療後靜脈輸註90分鐘以上。如果第壹次輸註耐受良好，第二次輸註可為60分種以上, 。如果60分鐘也耐受良好，以後的輸註可控制在30分鐘以上。
穩定性和保存
阿瓦斯汀應保存在2-8°的冰箱中，避光保存於原先的紙箱中直到使用。
包裝 ：有4ml和16ml兩種規格，為置於壹次性玻璃瓶中的無菌溶液，每瓶分別含100 和400 mg 的Bevacizumab。 單個100 mg包裝：含有壹瓶4ml的阿瓦斯汀。(25 mg/mL). NDC 50242-060-01 606 單個400 mg包裝：含有壹瓶16ml的阿瓦斯汀。(25 mg/mL). NDC 50242-060-02 608。
參考文獻： 1. Presta LG, Chen H, O\'\'\'\'\'\'\'\'Connor SJ, Chisholm V, Meng YG, Krummen L, et al. 人源化的抗血管內皮生長因子受體的單克隆抗體用於治療實體瘤和其他病癥。Cancer Res 1997;57:4593-9.
Avastin獲準作為晚期結腸癌二線治療藥 (2006-6-22)
生物制藥公司Genentech在6月20日稱，FDA已批準Avastin的擴大適應癥，即作為晚期結腸癌的二線治療藥物。
此前，Avastin+化療聯用已獲準作為晚期結腸癌的壹線治療藥。